癌症是一种复杂的疾病，其发生与多种基因突变密切相关。然而，尽管在许多正常组织中广泛存在携带癌变突变的细胞，但这些细胞大多数并不会发展成癌症。这一现象表明，除了基因突变之外，细胞的内在特性和微环境也在癌变过程中起着重要作用。
癌症突变的普遍性
近年来的研究发现，正常组织中存在大量携带癌变突变的细胞。例如，Yizhak等人（2019）通过RNA序列分析发现，正常组织中存在大量克隆扩增的癌变突变细胞。这些细胞虽然携带了癌变的基因改变，但大多数并不会发展成癌症。这表明，尽管基因突变是癌症发生的重要因素，但并非所有携带突变的细胞都会癌变。
细胞如何逃避癌变
细胞逃避癌变的机制一直是研究的热点。早期的研究主要集中在细胞死亡、衰老和免疫清除等机制上。然而，近年来的研究发现，正常发育过程本身可能是细胞逃避癌变的关键机制。例如，在Rb（视网膜母细胞瘤基因）缺失的小鼠中，尽管胚胎干细胞携带Rb突变，但它们在嵌合体中可以正常发育并贡献到大多数成年组织中，只有垂体除外。这表明，正常发育过程中的细胞分化和组织形成可能为细胞提供了一种“保护机制”，使其能够逃避癌变。
细胞系特异性癌变
不同细胞系对癌变的敏感性不同。例如，Rb和p107（Rbl1）双缺陷的视网膜细胞更容易发生癌变，而其他细胞系则表现出抗性。这种差异的原因尚不清楚，但可能与细胞的内在特性和细胞周期调控有关。细胞周期的失调是癌症的一个重要标志，因此，细胞周期的调控可能在癌变过程中起着关键作用。
癌症标志物与癌变过程
癌症标志物（如细胞周期失调、凋亡抵抗、DNA修复缺陷等）在多种癌症中普遍存在。然而，这些标志物在癌变易感和抗性细胞系中的表现并不一致。例如，Rb和p107双缺陷的视网膜细胞表现出多种癌症标志物，但并非所有携带这些标志物的细胞都会发展成癌症。这表明，尽管癌症标志物在癌变过程中普遍存在，但它们并不一定导致癌症。因此，研究者试图寻找一种能够区分癌变易感和抗性细胞系的关键标志物。
4月30日，四川大学华西医院陈大年教授作为第一作者，多伦多大学Rod Bremner研究员为通讯作者，该研究团队通过研究细胞周期持续时间（Tc）如何影响癌变能力，并探讨了Tc作为癌症易感性标志物的可能性。研究涉及多种肿瘤类型，发现Tc能够预测肿瘤易感性，并揭示了癌变细胞如何在不触发细胞凋亡、衰老或免疫监视的情况下逃避转化。相关内容以“Cell cycle duration determines oncogenic transformation capacity”为题发表在《Nature》期刊上。
图1 肿瘤抑制与细胞死亡、衰老和免疫浸润无关
图中展示了通过操纵SKP2-p27-CDK轴来抑制视网膜母细胞瘤的发生，并评估了这种抑制对多种癌症标志物的影响。结果显示，尽管Skp2基因敲除或杂合子缺失可以有效抑制肿瘤发生，但这种抑制作用并不伴随着细胞死亡增加、细胞衰老或免疫细胞浸润的显著变化。这表明，肿瘤抑制可以通过不依赖于这些常见癌症标志物的途径实现，提示细胞周期调控在肿瘤发生中可能起着更为关键的作用
图2 肿瘤抑制与 DNA 损伤、异常血管生成和顶极性缺陷无关
进一步探讨了肿瘤抑制对其他癌症标志物的影响，包括DNA损伤、异常血管生成和顶极性缺陷。结果显示，尽管肿瘤抑制可以纠正部分顶极性缺陷（如在Skp2−/−视网膜中），但其他标志物（如DNA损伤和异常血管生成）并未因肿瘤抑制而得到改善。这进一步强调了细胞周期持续时间（Tc）在肿瘤发生中的独特作用，即使在存在多种癌症标志物的情况下，细胞周期的改变可能是决定肿瘤易感性的关键因素。
图3 肿瘤抑制不改变细胞系，但影响细胞周期通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）
分析了P8小鼠视网膜的细胞类型和细胞周期状态，比较了肿瘤易感的 DKO 视网膜和肿瘤抗性的DKO-Skp2+/−视网膜。结果显示，肿瘤抑制并未改变细胞系，而是通过减少处于S期和G2/M期的细胞数量来实现，表明细胞周期的改变而非细胞系的改变是肿瘤抑制的关键机制。这为理解肿瘤抑制的细胞生物学基础提供了重要线索。
图4 肿瘤抑制延长细胞周期持续时间（Tc），且细胞起源具有最短的Tc通过EdU-BrdU 双标记法测量了细胞周期持续时间（Tc）和S期持续时间（Ts），并比较了不同基因操作对这些参数的影响。
结果显示，所有能够抑制肿瘤发生的基因操作均显著延长了Tc，而对Ts的影响较小。此外，肿瘤易感的细胞起源（如视网膜中的 Amacrine 细胞）具有最短的Tc，而抗性细胞系（如 Müller 细胞和水平细胞）的Tc较长。这表明Tc是区分肿瘤易感和抗性细胞系的关键标志物。
图5 细胞周期持续时间（Tc）作为癌症易感性的通用标志物在多种癌症模型（包括视网膜、垂体和肺部）中验证了Tc作为癌症易感性标志物的普遍性。
结果显示，无论是在Rb缺失的垂体、Rb和p53缺失的肺部，还是Kras或Braf激活的肺部，肿瘤易感细胞系的Tc始终是最短的，而抗性细胞系的Tc较长。这表明Tc是一个通用的癌症易感性标志物，能够跨越不同的组织类型和癌变驱动因素预测肿瘤发生。【全文总结】这篇文章通过研究多种癌症模型（包括视网膜、垂体和肺部），发现细胞周期持续时间（Tc）是区分癌变易感和抗性细胞系的关键标志物。研究显示，癌变易感细胞系具有较短的Tc，而抗性细胞系的Tc较长。通过操纵SKP2-p27-CDK2/CDK1轴，可以在不触发细胞死亡、衰老或免疫监视的情况下阻断肿瘤发生，且这种干预显著延长了Tc。这一发现不仅揭示了细胞周期在癌症发生中的重要作用，还为开发新的癌症预防和治疗策略提供了理论基础。来源：BioMed科技